Autor: Amér Ghali
Editores: Jennifer Baker, Andrés Rivera Ruiz, Madeline Barron y Neikelyn Burgos-Tirado
Hay mucho que apreciar sobre la manera en la cual nuestros cuerpos se mantienen sanos a través de los diferentes tipos de células inmunes y sus distintos métodos para protegernos de enfermedades. Las células T conducen ataques orquestados contra patógenos, mientras que las células B producen anticuerpos que evitan síntomas severos como resultado de una infección. Estas células y sus diversas funciones simulan un conjunto de piezas de ajedrez, en la manera en la cual cada una realiza tareas únicas en coordinación con las otras para alcanzar la misma meta. Sin embargo, su meta no es necesariamente una victoria contra un solo oponente, sino todos los desafíos al sistema inmune sean estos externos como el virus SARS-CoV-2, o internos, como en el caso del cáncer.
El campo de la inmunoterapia utiliza el poder del sistema inmune para derrotar una de las condiciones más comunes y mortales; el cáncer. En el campo de la inmunoterapia se utilizan moléculas hechas por nuestro cuerpo o en el laboratorio para precisar la habilidad del sistema inmune con el fin de encontrar y destruir células cancerosas. En años recientes, la inmunoterapia contra el cáncer ha ganado tracción como una posible alternativa a la quimioterapia y radiación. Esto se debe a que los efectos secundarios de estas terapias comúnmente utilizadas contra el cáncer son frecuentemente severos y debilitantes, mientras los efectos secundarios asociados a la inmunoterapia son relativamente leves. En adición, las inmunoterapias contra el cáncer son versátiles y pueden ser ajustadas a las necesidades de cada paciente basado en factores como su genética, otros medicamentos que estén tomando, y cómo sus cuerpos reaccionan al tratamiento.
Sin embargo, mientras el campo de inmunoterapia ha avanzado notablemente en su camino a una adopción completa, no ha ocurrido sin sus propias faltas y obstáculos. Las células cancerosas son notoriamente elusivas y complejas. Estas emplean una variedad de técnicas bioquímicas para evadir que sean detectadas y neutralizadas por las células T del cuerpo, las cuales cargan con el peso de responder contra estas células dañinas. De cierta forma, las células T funcionan como la persona que permite el acceso a un bar: estas operan determinando si las señales moleculares externas en la superficie de una célula coinciden con aquellas de células saludables. Las células T logran su trabajo al escanear para encontrar la molécula distintiva de MHC-I, la cual indica si la célula tiene una “invitación” y es permitida a continuar en la “fiesta secreta” del cuerpo. En contraste, las células cancerosas no tienen esta invitación de MHC-I en su superficie y por eso son sujetas a ser rechazadas por las células T, siendo dirigidas a ser destruidas por el arsenal de químicos altamente tóxicos de las células T.
Para prevenir su detección por células T, las células cancerosas usan una variedad de métodos que previenen la interacción de la célula T con su superficie y así notar la falta de “invitación” de MHC-I. Por ejemplo, una célula cancerosa puede cambiar o esconder otras señales externas que normalmente alertarían a las células T sobre su existencia no solicitada. Alternativamente, un tumor puede secretar químicos que previenen a las células inmunes de salir de la médula ósea, creando un “estancamiento de tráfico” de células T, previniéndolas de efectivamente hacer su trabajo. Sin embargo, estamos lejos de entender completamente la astucia de células cancerosas, y más investigaciones son necesarias para entender los mecanismos por los cuales las células cancerosas impiden la actividad de células T. Con estas investigaciones, podríamos identificar nuevos tratamientos que los doctores podrían utilizar para aumentar las acciones de células T y otras terapias basadas en el sistema inmune para vencer las tácticas de evasión del cáncer.
Junto a los ejemplos mencionados previamente, las células cancerosas tienen huellas químicas distintivas que pueden permitirle eludir la respuesta inmune. Por ejemplo, las células cancerosas tienen una concentración más alta de moléculas de colesterol insertadas en su membrana en comparación con células normales. El colesterol influye en la estabilidad general de la membrana celular, de manera tal que más colesterol resulta en una mayor fluidez de la membrana. Sabiendo esto, es normal preguntarse: ¿hay una relación entre las distintas características de células cancerosas, como enriquecimiento en colesterol, y la eficacia de inmunoterapias?
De acuerdo con un estudio realizado por el laboratorio del Dr. Li Tang en el Instituto Federal Suizo de Tecnología, es posible. En este estudio, los investigadores primero trataron un cultivo de células cancerosas de la piel con suplementos de colesterol. Luego, los investigadores midieron la rigidez relativa de las células tratadas, utilizando una técnica conocida como microscopía de fuerza atómica, la cual utiliza láseres de alto poder para escanear las propiedades físicas de una superficie hasta una billonésima de un metro. Como se esperaba, los investigadores encontraron que las células cancerosas tratadas con colesterol tuvieron un incremento de 40% en su fluidez de membrana comparadas con aquellas que no fueron tratadas.
Luego, los investigadores tenían que conectar este hallazgo y su propuesto efecto en la actividad de células inmunes. Para hacer esto, los investigadores cultivaron células cancerosas de la piel con células T citotóxicas, las cuales ordinariamente atacarían las células cancerosas y restringirían su crecimiento.
Habiendo demostrado la conexión entre niveles más altos de colesterol y un aumento de resistencia a la actividad de células inmunes, los investigadores luego intentaron atender este problema al reducir los niveles de colesterol en células cancerosas, y por extensión, la fluidez de sus membranas. Para hacer esto, trataron las células cancerosas con una droga anti-colesterol, MeβCD, antes de incluir las células T. Los investigadores encontraron que las células T fueron más capaces de destruir las células cancerosas luego del tratamiento con MeβCD ya que los tumores en ratones mostraron una reducción significativa en su tamaño luego del tratamiento con MeβCD y células T. En conjunto, estos hallazgos sugieren que niveles altos de colesterol en las membranas de células cancerosas juegan un rol en prevenir a las células T de causar un efecto inmunoterapéutico más pronunciado.
La explicación para este fenómeno puede recaer en el mecanismo por el cual las células T conducen su actividad citotóxica. Los científicos hipotetizan que la incrementada fluidez de membrana le hace más difícil a las células T adherirse a los receptores ubicados en la membrana de la célula cancerosa, de tal manera limitando la habilidad de las células T de escanear para la esperada “invitación” de MHC-I y llevar a cabo una respuesta inmune efectiva. Es más fácil para las células T completar exitosamente estas interacciones cuando la membrana de las células cancerosas es menos fluida, tal como plantar una flor en suelo firme es más fácil que hacerlo en arena movediza.
En conclusión, estos descubrimientos proveen nuevo conocimiento sobre uno de los múltiples factores que gobiernan la progresión del cáncer. Dado este nuevo entendimiento del rol del colesterol en la resistencia de células cancerosas al sistema inmune, investigadores y médicos pueden perseguir esta nueva dirección para posibles enfoques terapéuticos. Esto podría tomar la forma de terapias combinadas, como la usada en este estudio, con drogas que reducen los niveles de colesterol en las membranas de células cancerosas seguido por inmunoterapias basadas en células T que ya no están limitadas por la inhabilidad de adherirse al tumor. Adicionalmente, también puede haber implicaciones para mejoras del estilo de vida ya que pacientes pueden incorporar formas de manejar sus niveles de colesterol a través de cambios en sus dietas y niveles de ejercicio. A través de este tipo de intervenciones, podemos ayudar a nuestro ya robusto sistema inmune a sobresalir aún más cuando combate desafíos como el cáncer.
Amer Ghali es un autor local de Ann Arbor. Luego de graduarse de la Universidad de Michigan con un grado en Ciencia Biomolecular en 2020, ha continuado trabajando en el laboratorio del Dr. Venneti en el departamento de Patología, donde investiga los mecanismos epigenéticos de gliomas espinales pediátricos. En su tiempo libre, disfruta visitar la represa Barton, pasar el tiempo alrededor del Campus Norte, y jugar ajedrez en línea.
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