Elemental damage: When oxygen makes you short of breath
Written by: Jennifer Baker
作者：詹妮弗·贝克
Edited by: Christina Del Greco, Jessica Li, and Andrew Alvarez
编辑：克里斯蒂娜·德·格列柯，李锦湘，安德鲁·阿尔瓦雷斯
Illustrated by: Katie Bonefas
插图：凯蒂·博内法斯
Translated by: Yuezhong Zhang
中文翻译：张月钟
Edited by: Tao Zhang and Zhiying Yang
中文编辑：张涛，杨知颖
来，听我口令：慢慢地深吸一口气……（没关系，我会等的）……慢慢呼出。是不是感觉大脑和身体松弛下来了？深呼吸不仅有益于心理健康，也是我们的生理机能的基础保障。
除非你是在珠穆朗玛峰顶上读到这篇文章（恭喜你成功登顶！），通常你吸入的空气中约有 21% 是氧气。从海平面到珠穆朗玛峰顶，氧气浓度会逐渐降低，你很可能会由于缺少生存必须的这种元素而逐渐产生缺氧反应。它们被全身的各种细胞用于生物化学反应，例如为细胞内的生物功能（如蛋白质构建）供应能量，并修复细胞膜和DNA。
你很可能已经体会过缺氧的感觉。剧烈运动时肌肉产生的灼热感就是由于肌肉细胞缺氧时产生的酸性副产物堆积所致；你也可能在学校里经历过哮喘发作，感受到因气道痉挛引起的缺氧（专业人员通过让受试者在原地跑步一分钟后用吸管呼吸，来模拟气道痉挛状态）；在剧烈运动后（如连爬好几层楼、憋气太久、或者长期休息后重拾跑步）不得不停下来喘气也是缺氧的一种表现。
氧气是人体细胞需要的基本生物分子，所以我们都有一个专门负责氧气交换的器官——肺。空气通过嘴或鼻子进入，沿着一条叫做气管的管道向下流动。气管在到达肺部时会分出两主干，将空气输送到肺的两侧。进入肺部后，空气继续通过分支管状迷宫似的支气管树，随着分支的直径越来越小，最终到达气囊状的结构——肺泡。但这并非是旅程的结束，相反，氧气分子的旅程才刚刚开始：肺泡壁由一层非常薄的肺泡上皮细胞组成，氧气分子可以直接穿过细胞膜进入另一侧的血管，被血液中的血红细胞运载到全身的各个组织。
基于生理功能的需求，肺部细胞的结构很薄， 但这也意味着它们很脆弱。当人患上肺炎并且病情严重时，肺泡上皮细胞会裂解并死亡，导致血液中的液体涌入肺泡，阻止氧气穿过肺泡进入血液。这种情况发生时，需要通过鼻导管、面罩或呼吸机给病人供氧来提升氧气穿过水肿的肺泡进入血液的概率。
这种做法被称为氧疗，是危重病人护理中最常用的治疗手段之一。但也由于氧气的“救命”药用，人们经常误认为氧疗没有副作用。然而，与任何药物一样，高浓度氧疗也会产生毒性。例如在抢救危重病人的最后一搏时，使用过量的氧气会导致严重的、危及生命的肺损伤。这被称为氧诱导性肺损伤。
氧诱导性肺损伤发生于肺部进行气体交换的独特生理结构受损的时候。高浓度氧气的进入会产生过量活性氧，而活性氧是一种不稳定的氧化合物，易与其他分子发生化学反应。健康组织中也有活性氧，是线粒体代谢和先天免疫反应等细胞生化过程的副产物。在正常浓度下，活性氧分子有着重要的生理功能。但是，当氧气过量时，“失控反应”产生的活性氧会积聚成肺细胞无法承受的有毒物质，与细胞内成分发生生化反应（如氧化作用），破坏细胞的功能，最终杀死许多肺泡上皮细胞。
这种活性氧诱导的细胞损伤、死亡，还会促使附近的细胞产生信使分子，即细胞因子。细胞因子会向免疫系统发出警报，引发广泛的炎症反应。例如，血液中白细胞（指中性粒细胞）会像猎犬一样，循着细胞因子的“气味”进入肺泡，诱导免疫反应。然后活性氧介导的损伤和中性粒细胞诱导的炎症协同作用，加剧损伤部位已有的炎症和损伤，导致肺泡进一步塌陷和水肿，从而阻止氧气进入血液。这种情况类似于严重的 COVID、细菌性肺炎或吸入有毒化学物质所导致的影响。这就是讽刺的事实：如果肺功能被永久破坏，吸入过多的氧气反而会导致组织缺氧，甚至死亡！
不恰当的氧疗不仅可能会对已经受损的肺部造成额外伤害，对于健康组织，它同样可能会造成致命的损伤。这一观点的主要临床证据来源于20 世纪 70 年代在人类身上进行的一项有争议的研究（当时针对临床研究的伦理政策未完善）。在这项研究中，研究人员观察到，给脑死亡患者连续三天使用呼吸机提供 100% 的氧气，会导致严重的肺损伤；而给予21%氧气浓度的患者则仅出现因通气导致的轻微肺损伤。随后，高浓度氧疗对健康肺部的损伤在其他哺乳动物中得到证实，且不同物种的受伤和死亡时间有所差异。由于过量的氧气暴露可导致长期的肺损伤，高浓度氧在今天仍作为诱发肺损伤的模型之一被用于研究肺损伤的进展和愈合机制。
认识到了过度氧疗的风险，供氧的最佳实践指南是只给患者提供避免缺氧所需的最低氧气量，因为氧气浓度过低也会对患者造成伤害。相关操作包括尽量减少最初氧疗的氧气含量（根据患者缺氧程度，范围在 21% – 100%），并在患者康复过程中继续降低氧气百分比。然而，临床上尚未对最佳氧疗的标准达成共识。因此，美国还没有医学学会发布的官方指南来指导医生做决策（尽管英国胸科学会和德国麻醉学和重症监护医学会已经提出了相关临床建议）。
目前，使用呼吸机的患者在住院期间出现过量氧合的概率依然高得惊人。例如，密歇根大学最近对使用呼吸机的患者进行的一项研究发现，大约一半的患者在通气开始后24 小时内会出现严重的血氧过量。他们中的一小部分甚至会接受长达五天的高浓度氧疗。更可怕的是，研究人员发现，一旦血氧水平达到他们所定义的最严重等级，患者在入院后30天内的死亡风险就会增加一倍。
虽然过量供氧的危害已经是公认事实，但是医生的认知不足仍可能是造成病人过量通气的一个潜在原因。在《重症监护年鉴》的一项研究中，59% 的受访医生表示他们会担心过量供氧引起的肺损伤。但在这59%的医生所负责的患者中， 73% 的血氧浓度高于可接受限度！这说明，虽然许多医生了解过度供氧引起的肺损伤，但他们对危重患者的护理方法却并未考虑或足够考虑过这一点。这很可能是因为已有大量证据表明，在血氧水平严重低于维持正常器官功能所需水平的情况下，氧疗是有益的。使用呼吸机的患者往往因急性呼吸窘迫综合征而正在或即将落入低血氧的状态。而急性呼吸窘迫综合征的死亡率约为40%。因此，在与死亡率搏斗的高压之下，医生往往会忽视氧疗可能带来的副作用。
“不仅要挽救生命，还要保证生命质量”这一话题最近已成为重症监护医学的焦点。尤其是在 COVID-19 疫情期间，重症和住院治疗的副作用影响在病毒清除后仍会持续很长时间。因此，这一代研究人员和医生的工作是确定如何最好地减轻或避免抢救后的副作用。我们必须进行更多研究来制定循证指南并提高医生的依从性，同时开发干预措施逆转超氧暴露的影响（例如诱导抗氧化酶）。要实现这一目标，必须开展基础研究来探索影响氧诱导性肺损伤的发展和愈合的机制，包括最近发现的肺和肠道微生物群的变化等因素。尽管还有很多工作要做，但实现这些目标将使危重症患者得到最佳的护理，让重症监护病房的患者和医生都能“更轻松地呼吸”。
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关于作者：
詹妮弗是一名密歇根大学微生物学和免疫学博士候选人，MiSciWriters 的现任主编。她在迪克森和赫夫内格尔实验室的研究重点是了解肺部和肠道中的细菌如何导致呼吸衰竭患者氧疗产生的不良副作用（例如氧诱导性肺损伤和呼吸机相关性肺炎）。在来到密歇根州之前，她在印第安纳卫斯理大学获得科学教育学士学位。在那里她研究了在极端环境中繁衍生息的细菌，包括来自南极洲和埃及苏打湖的物种！在实验室外，她喜欢做饭、读书、徒步旅行或照顾她的许多室内植物。请在推特或领英上与她联系！
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