Autora: Shuvasree SenGupta

Editores: Lisa Pinatti, Lihan Xie, y Whit Froehlich

Traducción: Paloma Contreras, editado por: Irene Vargas-Salazar

 

Mantener nuestro sistema inmune funcionando de manera apropiada es importante para estar saludable en los tiempos de la pandemia de COVID-19 (enfermedad del coronavirus 2019). Sin embargo, este mismo sistema inmune se encuentra detrás de algunos de los peores síntomas del COVID-19, lo cual puede parecer paradójico. Cuando algunos componentes del sistema inmune no son regulados de forma apropiada, pueden ser contraproducentes y dañar nuestras propias células. Debido a esto, científicos/as especulan que algunas de las complicaciones fatales vistas en COVID-19 ocurren como resultado de la activación anómala de un miembro específico de la población de células inmunes innatas, conocidos como neutrófilos.

 

 

Neutrófilos a cargo de funciones defensivas vitales

Los neutrófilos son el tipo de célula blanca más abundante en nuestra sangre. Cada día, nuestro cuerpo produce millones de neutrófilos que circulan en la sangre buscando invasores externos como, por ejemplo, los virus. Al igual que los servicios de emergencia, los neutrófilos son quienes llegan rápidamente a los sitios donde haya daño de tejidos, o infecciones. Esta reacción rápida requiere que los neutrófilos migren en conjunto, moviéndose como un enjambre al detectar la liberación de ciertos químicos en los sitios de invasión externa. Al percibir elementos externos, los neutrófilos activados usan una o más de sus armas altamente especializadas para manejar la situación. Por ejemplo, ellos pueden directamente comerse los patógenos o los restos de células muertas antes de digerirlos; destruir un agente infeccioso al lanzarle enzimas digestivas previamente almacenadas y agentes antimicrobiales guardados en bolsas conocidas como granules; o también pueden lanzarles especies de oxígeno tóxico. Los neutrófilos también pueden eliminar patógenos al escupir su material genético (ADN) en la forma de una red o malla conocida como trampas extracelulares de neutrófilos (NETs; neutrophils extracelular traps).

Un número de agentes antimicrobiales, como la enzima degradadora de proteínas llamada elastasa de neutrófilos (NE; neutrophil elastase) y la enzima productora de toxinas llamada mieloperoxidasa (MPO), son usualmente atrapados en esta red pegajosa, que sirve para atrapar y matar los patógenos. Todas estas técnicas de defensa que tienen los neutrófilos están diseñadas para ayudar al cuerpo en su combate contra las infecciones de la manera más rápida posible.

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Estructuras defensivas mayores de los neutrófilos

Sin embargo, la rapidez con la que el sistema inmune responde a veces tiene un precio. Debido a su aproximación inespecífica, los neutrófilos activados que no son contenidos a tiempo actúan descontroladamente. Ellos promueven las respuestas inflamatorias a través de la constante liberación de una variedad de químicos (enzimas, especies de oxígeno, péptidos) que son contraproducentes y empeoran el problema en lugar de resolverlo. De hecho, los neutrófilos han sido responsables de múltiples condiciones inflamatorias, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), asma, la enfermedad cardiovascular, la fibrosis quística (FQ), y la enfermedad autoinmune.  Estudios más recientes han indicado que los neutrófilos podrían tener un rol en las patologías asociadas al COVID-19.

Eventos inmunopatológicos en COVID-19

El virus causando la pandemia de COVID-19 es conocido como SARS-CoV-2 (Síndrome respiratorio agudo severo – Coronavirus – 2). Como el nombre sugiere, el SDRA grave es la manifestación clínica más seria que resulta de una infección de SARS-CoV-2. Un síndrome clínico similar está también asociado con otros tipos de coronavirus respiratorios, como SARS-CoV y el Síndrome respiratorio de Medio Oriente-CoV (MERS-CoV), que causaron los brotes de SARS y MERS, respectivamente.

A pesar de que la mayoría de los pacientes con COVID-19 se recuperan de la fiebre, toz y otros síntomas menores, algunos de ellos sufrirán una pulmonía viral. El daño a los pulmones producido por el virus lleva a casos de SDRA, acumulación densa de mucosa, y falla respiratoria. Cuando el SARS-CoV-2 es reconocido por el sistema inmune, este comienza una cadena de reacciones para eliminar el virus. Es interesante que la gravedad de la enfermedad no es sólo resultado de la infección viral, sino también de las respuestas inmunes de los pacientes. Los pacientes con COVID-19 de mayor gravedad usualmente manifiestan una “tormenta de citoquinas”, donde proteínas inmunes pequeñas conocidas como citoquinas y quimioquinas son detectadas a niveles extraordinariamente altos en el suero sanguíneo. Estas proteínas causan un enorme daño inflamatorio en el pulmón, y también causan fallas multiorgánicas. Otra complicación común en COVID-19 es la coagulación anormal de la sangre dentro de los vasos sanguíneos, también llamados eventos trombóticos. Estos eventos pueden llevar a fallas orgánicas no sólo en el pulmón, sino también a lo largo del cuerpo. Además, pacientes gravemente afectados tienen una oleada de neutrófilos en su circulación sanguínea. Debido a su participación en múltiples condiciones inflamatorias, científicos están estudiando a los neutrófilos de forma más detallada para comprender su rol en las infecciones por COVID-19.

Hallazgos recientes sobre el potencial rol de los neutrófilos en las patologías por COVID-19

Actualmente, los neutrófilos están bajo escrutinio científico por propagar la reacción inflamatoria severa y trombosis en casos de COVID-19. Científicos han descubierto que el nivel de aumento del porcentaje de neutrófilos en la sangre está correlacionado con la severidad de COVID-19. Investigadores también han detectado la presencia de neutrófilos en autopsias de pulmón en pacientes fallecidos por COVID-19.

Aquí, en la Universidad de Michigan, estudios encabezados por Jason S. Knight y Yogendra Kanthi han investigado la asociación de NETs en patologías por COVID-19. Knight y Kanthi encontraron productos potencialmente derivados de la degradación de NETs, como ADN libre de célula y mieloperoxidasa enlazada a ADN en el suero sanguíneo de pacientes hospitalizados por COVID-19. Ambos productos fueron también asociados con un alto nivel de neutrófilos en la sangre. Ha sido muy importante descubrir que pacientes severamente enfermos que requieren ventilación mecánica presentan mayores cantidades de ADN libre de célula, con respecto a pacientes con síntomas menos graves. En un artículo pre-publicado, este grupo de investigación reportó niveles de NETs elevados en la sangre de pacientes con eventos trombóticos. Estos hallazgos refuerzan la idea de que los neutrófilos están activamente involucrados en las patologías por COVID-19.

Los NETs han sido recientemente asociados con condiciones como SDRA en enfermos de influenza, formación de mucosa en pacientes con FQ, y formación de coágulos sanguíneos en desordenes trombóticos. La presencia de NETs en la sangre en altos niveles puede llevar a daño pulmonar, en el corazón o riñones debido a pequeños bloqueos de los vasos sanguíneos provocados por NETs intravasculares. Científicos están, por lo tanto, especulando que la carga excesiva de neutrófilos y la consecuente liberación de NETs en casos graves de infección por COVID-19 también puede producir daños severos al pulmón. Más investigaciones sobre la biología de los neutrófilos en COVID-19 ayudarán a desarrollar estrategias terapéuticas que limitarán sus efectos dañinos sin limitar sus funciones protectoras.

Aproximaciones terapéuticas para combatir el daño producido por COVID-19.

Se ha propuesto que manipular a los neutrófilos para reducir la sobrerreacción del sistema inmune podría reducir la mortalidad y la necesidad de asistencia ventilatoria por COVID-19. Muchos de los ensayos clínicos en esta área que buscan tratar condiciones como EPOC, SRDA, asma, enfermedad cardiovascular y FQ, involucran estrategias para bloquear la maquinaria de movilización de los neutrófilos (por ejemplo, atacando CVCR2, un receptor fundamental para el movimiento de neutrófilos); bloquear los elementos derivados de los neutrófilos que dañan tejidos (por ejemplo, inhibiendo la elastasa de neutrófilos o NE, que degrada proteínas); o también degradar el ADN extracelular (por ejemplo, desintegrando los NETs). Para satisfacer la urgente necesidad de medicamentos efectivos en contra del COVID-19, soluciones similares están siendo estudiadas en la actualidad por compañías biofarmacéuticas en colaboración con científicos trabajando en la academia, quienes están participando en estudios de COVID-19. Ensayos clínicos actuales para terapias de COVID-19 que atacan neutrófilos incluyen la evaluación del uso de DNasa (Dornase Alfa), una enzima degradante de ADN para destruir los NETs; o también el uso de moléculas pequeñas inhibidoras (Brensocatib) y de péptidos inhibidores (Lonodelestat) para atacar la actividad de la NE.

Como en otras condiciones inflamatorias, los neutrófilos pueden no ser el único componente que produce las inmunopatologías asociadas a COVID-19. También es importante mencionar que no todos los pacientes infectados con COVID-19 tienen necesariamente una infiltración de neutrófilos significativa en los pulmones. Las y los científicos, por lo tanto, proyectan que el monitoreo de la presencia de neutrófilos y sus derivados, en la sangre y fluido pulmonar de los pacientes, guiarán el desarrollo de terapias personalizadas contra el COVID-19. Idealmente, en los próximos días, semanas y meses, más estudios avanzarán nuestro conocimiento en el rol del sistema inmune en la gravedad de las infecciones por el COVID-19, y serán claves en el desarrollo de nuevas terapias.

 


Headshot_SreeShuvasree SenGupta (Sree) recibió su doctorado en Microbiología e Inmunología de la University of Luisville. Luego, Sree se unió al laboratorio de Dr. Carole Parent como investigadora postdoctoral en la University of Michigan. La investigación actual de Sree se enfoca en explorar el rol de los neutrófilos en la progresión del cáncer de mama y la metástasis. Sree también es codirectora de Members in Transition and Training Focus Group (MTTG) de la Sociedad de Biología de Leucocitos (Society for leukocyte biology), donde tiene el compromiso de ayudar miembros nuevos (estudiantes de postgrado, postdoctorantes, profesores nuevos) para que tengan acceso a más recursos para el desarrollo de sus carreras. En su tiempo libre, Sree escucha música, lee novelas de suspenso, y dibuja.

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